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由马兜铃酸引起的安全用药讨论

2018/1/23 18:56:06 来源：：

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  • 　2017年10月中旬，权威科学杂志《Science》子刊《科学转化医学》（ScienceTranslational Medicine）中发表一篇文章。文章提示含马兜铃酸的有毒草药，可能是导致亚洲肝癌的重要原因之一。

    　　马兜铃酸是目前已知的最强致癌物之一，能诱导细胞内产生一种非常特别的突变，这就是所谓的“马兜铃酸突变指纹”（文献内用词）。

    　　已知含有马兜铃酸的中药材达30种以上。被证明为强致癌物的马兜铃酸在欧洲、美国、中国台湾和香港地区都被禁用，但在中国大陆仍被作为处方药管理而应用。

    　　许多家庭都储备了含有马兜铃酸成分的中成药，以用于感冒、止咳等。此次的研究结论，不仅引起马兜铃酸与肝癌关系的讨论，也使中药的安全性和有效性再次受到质疑，掀起了中药西药如何安全使用的讨论。

    　　一 警惕药物性肝损伤

    　　作者：康富标

    　　近年来，药物性肝损伤的发生率逐年增加。在我国，药物性肝损伤约占急性肝损伤住院比例的20%。因此，药物性肝损伤这一问题应当引起临床研究与治疗的重视。

    　　我国药物性肝损的原因

    　　那么，造成这一后果的究竟是哪些药物，或者是哪类药物呢？事实上，在弄清这一问题之前，我们得先了解，什么是药物性肝损伤。

    　　药物性肝损伤是指由各类化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物或辅料等诱发的肝损伤，是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。

    　　目前已知有1100多种上市药物存在潜在肝毒性，涵盖了包括非甾体类抗炎药、抗感染和抗结核药、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、中草药等几乎所有门类临床药物。在发达国家，非甾体类抗炎药、抗感染药物是导致药物性肝损伤的常见原因，其中用于解热、镇痛的对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭的最主要原因。

    　　在我国，由于药物种类繁多、公众对规范用药重视不够及中草药的广泛使用，因此药物性肝损伤的发病率远高于发达国家。据统计，药物性肝损伤是我国急性肝损伤的主要病因之一，约占住院比例的20%。相关药物主要有中草药(23%)、抗感染和抗结核药(17.6%)、抗肿瘤药(15%)、激素类药(14%)、心血管药物(10%)、非甾体类抗炎药(8.7%)、免疫抑制剂(4.7%)和精神神经药物(2.6%)等。

    　　从中我们可以发现，在我国中草药所占的比例最大。
     


    　　危险的马兜铃酸

    　　传统观念认为中药较为安全、不良反应少或轻微，但近年来由种药引起的肝损伤的报道却是日益增多。在这之中，关于马兜铃酸及其衍生物可能与亚洲地区肝癌的发生有关这一报道引起了不小的轰动。

    　　传统上我们认为肝炎病毒感染是中国肝癌高发的主要原因，现在看来，莫非马兜铃酸才是真正的罪魁祸首？

    　　在2017年10月，由新加坡和台湾学者发表在科学-转化医学杂志上提出的多种常用中药中广泛存在的马兜铃酸及其衍生物可能与亚洲地区肝癌的发生有关，在国内引起了轩然大波。但在阅读全文后发现，从研究设计和试验方法上都存在明显的漏洞，马兜铃酸暂时还没有充足证据替代肝炎病毒、嗜酒、黄曲霉毒素这导致肝癌的三大恶人。但是仅仅这一点却不能够将马兜铃酸的毒性副作用给洗白，早在上世纪90年代，9名比利时女性在应用含有广防己和厚朴的食疗减肥后出现了肾功能损伤，2003年轰动一时的龙胆泻肝丸导致肾损害的事件，最终都证实是马兜铃酸惹的祸。虽然目前并没有足够证据证明马兜铃酸是我国肝癌高发的主要原因(乙肝病毒表示不服！)，但其的确可诱导DNA突变并被证实与泌尿系统肿瘤有关。

    　　纯天然不等于没有副作用

    　　中药对很多国人来说，由于传统观念的根深蒂固，它们往往意味着绿色、天然、无副作用。然而，无论从逻辑还是从实践中来看，中药的毒副作用都不容小窥。从之前的数据不难看出，传统中药更是药物性肝损伤的首要原因。由此可见，中草药绝不像我们固有认为的那样，“纯中药制剂，无任何副作用”。目前报道较多与肝损伤有关的中药有何首乌、土三七、雷公藤、蓖麻籽、川楝子、桑寄生、半夏等。由于成分的复杂性和验方的多样性，往往很难确定导致肝损伤的具体成分，为风险预测和临床治疗均造成不小的困惑。因此，正确对待中药的风险，是医务工作者和大众都亟待认识的问题。

    　　也有人问，中药有副作用，难道西药就没有吗？当然有，西药不仅有副作用，而且有些可能更甚于中药。那么为什么要厚此薄彼，偏偏警惕中药的副作用呢？

    　　两者之间一个明显的比较，就是在于药物的副作用是否是可以预见的。西药的副作用通常是可以预知的，比如干扰素可能导致白细胞减低，青霉素可能会发生过敏反应等等，因此在用药的过程中，我们会进行相关的监测或采取相应的预防措施。而中药的副作用往往并不明确，引起副作用的成分也不清楚，往往已经出现了严重反应才会被认识到。此外，由于中药滥用，临床中因常年服用中药保健而导致药物性肝损伤的病例不为少见。中药质量、产地、炮制方法、配伍等不尽相同，有效成分和毒性成分都很难量化，导致中药副作用千差万别，大大增加了为临床判断和处置的难度。

    　　也许有人说，中药经过了几千年的实践验证，足以证明它是安全的。事实上，无论是中药还是西药，它的毒副作用都可能以两种形式表现出来。一种是高剂量引起的急性毒性，比如临床经常碰到服用何首乌引起的药物性肝炎。急性毒性容易观察到，也容易联想到因果关系，这和西药引起的药物性肝损害并无本质区别。另一种慢性毒性，则很难在实践中被观察到。药物在人体内有一个时间依赖性的蓄积、损害过程，悄无声息，潜移默化，比如马兜铃酸类化合物引起的DNA突变，含重金属药物引起的血液系统疾病等等。这种慢性毒性往往很难通过某个医生针对少数患者观察到，而是需要大样本、随机对照的研究，中药虽然历经几千年，但恰恰缺少这方面的背景资料。当然还有人说，一切撇开剂量谈毒性都是耍流氓，问题是谁能告诉我某味中药中有哪些毒性成分，含量又是多少？又如何控制我们根本就不清楚的成分的剂量在安全线以下？
     


    　　纠正中草药无毒无害的观念

    　　那么，中药的煮沸、炮制是否会抵消药物的毒性呢？仍以马兜铃酸为例，这是一种理化性质相对稳定的化合物，它的熔点在280℃以上，煮沸的温度并不会导致其分解，反而会增加其溶出度，所以煮沸消毒的概念大多数情况下是不靠谱的。当然，不排除有些中药制剂比如制附子，可能在炮制的过程中毒性成分有所下降，但是依然时有中毒的报道。

    　　谈到中药的副作用，往往会面临“用西医理论分析中医中药”的质疑。事实上，中药的作用是在临床中发现的客观事实，它不仅存在于单味中药的使用中，也存在于中药复方制剂(如龙胆泻肝丸)，同样存在于辨证施治下的中药方剂应用中。正确认识中药的副作用，纠正中草药无毒无害的观念，才能最大限度的减少因治病而“致病”的风险。

    　　[1] 2015年药物肝损伤诊疗指南

    　　[2] Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia. Sci Transl Med 2017, 18:9(412). pii: eaan6446.

    　　[3] 马兜铃酸肾毒性的研究进展. 环球中医药 2013, 6(1):59-64.

    　　[4] Clinical analysis of 275 cases of acute drug-induced liver disease. Front Med China, 2007,1:58-61.

    　　[5] ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug induced liver injury. Am J Gastroenterol,2014,109:950-66.

    　　[6] 急性附子中毒20例救治体会. 吉林医学 2012, 33(9):1942-3.

    　　二 中药是导致药物性肝病的罪魁祸首？错了，没有流行病学证据证明这一点

    　　作者：黄继斌 

    　　部分草药会导致肝损害

    　　前段时间，含有马兜铃酸（AAs）的中药因含有强烈肝肾毒性掀起热议，引起了部分公众对于草药的恐慌，一些人甚至认为中药是药物性肝病的罪魁祸首。

    　　哪些中草药存在不良反应？

    　　含有马兜铃酸的草药有：

    　　马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、广防己、汉中防己、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、金耳环、乌金草以及细辛。

    　　其中马兜铃，青木香，广防己均已于2004年被国家药监局禁用，细辛根上部分马兜铃酸含量较高，但是细辛的根含量很低，而且香港卫生署2004年对细辛根的煎剂进行测量，未检出马兜铃酸。现在细辛只有根才能入药。而南木香是一种马兜铃科的云南本土药物，也被称为云南马兜铃（（Aristolochia yunnanensis Franch））。

    　　其实，除了含马兜铃酸的草药，含有吡咯里西啶生物碱（PAs）的中药也有着高度危险，PAs的致病力很强，1mgPAs就有可能撂倒一个70公斤级别的壮汉。它会导致肝窦闭塞综合征（SOS），表现为疼痛性肝肿大、腹水形成，这种综合征最终的结局是非门脉性肝硬化。

    　　1920年，南非11位儿童因为服用了被“千里光属植物”污染的面粉，发生肝病，大多数死亡。1953年，在牙买加150例儿童由于长期服用含“千里光属”美狗舌草叶Senecio vulgaris茶而发生肝病。1994年，在伊拉克3个家庭14人，连续发生肝硬化腹水，2人死亡。

    　　经卫生组织调查发现，上述病例都服用了含PAs的植物，并且发现儿童更容易遭到PAs的伤害。2007年8月中国《药物不良反应杂志》曾经做过一次统计，因千里光属植物而导致的309例“肝窦阻塞综合征”中，80％以上为儿童和青少年。

    　　含有吡咯里西啶生物碱（PAs）的中药有：

    　　野百合、猪尿豆、千里光、狗舌草、菊三七、款冬、佩兰、山紫菀、泽兰、紫草、天芥菜、羊耳蒜。

    　　当然，不仅仅上述的草药会导致肝窦闭塞综合征（SOS），一些西药也会诱发肝窦闭塞综合征（SOS），例如环磷酰胺，这是种具有具有显著免疫抑制作用的烷化剂类抗肿瘤药，正是西方国家诱发（SOS）的最常见原因。

    　　不能因噎废食，说所有的中药都具有强烈肝毒性

    　　中药
     


    　　中药在韩国和日本都有流行病学研究

    　　事实上从20世纪初到今天，这一百年间，对于中药药理和毒副作用的研究已经比较深入了，“现代中药毒理学”对常见中药的化学成分，毒性毒理，和临床毒性（副作用、过敏反应、后遗症等）都进行了非常细致的描述。中药毒理学并不是新鲜的东西。

    　　东亚三国（中国，日本，韩国）中，韩国，日本的流行病学研究，没有发现绝大多数常见中药与药物性肝病有强的相关性。所以，发现含有马兜铃酸和吡咯里西啶生物碱（PAs）的中药具有高度危险性，对于东亚三国使用中药并没有太大的冲击。

    　　因为上面我列出的含AAs和PAs等肝毒性的中药，其实是比较冷门和边缘的中药，一般中医师特别是经方派医师很少会使用到它们。

    　　日本的汉方

    　　从1976开始，日本汉方也就是中医经方，已在日本药品管理部门的监控下广泛使用了41年。

    　　日本的药品副作用报告是由厚生省药务局负责收集整理的,目的是提高药品使用的安全性,它首先发表在«日本医师会杂志»上.然后在«药务公报»、«日本药剂师会杂志»、«日本病院药剂师会杂志»、«临床药物疗法»等6种刊物上全文转载。

    　　自 1991年以来,该报告先后对小柴胡汤引起间质性肺炎、生药制剂(包括汉方药)引起药物性肝损害、IFN-a制剂与小柴胡汤并用引起间质性肺炎、汉方制剂(柴朴汤、柴苓场、小柴胡扬、柴胡桂枝汤)引起膀胱炎样症状等进行了报道,受到日本医学界和整个社会的普遍关注。

    　　初步搜索日本相关的汉方研究文献发现：

    　　1、汉方药（中医经典方剂）的确是有副作用的，所以，日本人把它的副作用标注得一清二楚，大家在日本药品代购网上就可以查得一清二楚。

    　　2、根据厚生省“医药品监控报告”的统计, 汉方药在全部医药品副作用发病例中所占的比率,1985年为 0. 49%,1990年为 0. 62%, 1993年为1. 23%。从副作用发生频率看,汉方药是比较安全的药物。

    　　3、那么拿汉方药物和西药做比较呢？

    　　以被诟病最多的会引起“间质性肺炎”的“小柴胡汤”为例：

    　　流行病学角度看, 1989年日本出现第1例小柴胡汤引起间质性肺炎的病例报道,至1998年达138例, 其中包括死亡病例 。

    　　而从1989年至1998年10年间（含1989年），日本每年服用小柴胡汤的人数为100万~200万,至1998年服用小柴胡汤并发间质性肺炎为138例,死亡10例,也就是说服用小柴胡汤间质性肺炎发病率不会高于13.8/10 万,死亡率不会高于1/100 万［1］。

    　　而间质性肺炎的自然发生率，在美国ILD 发病率为20/10 万～40/10 万。干扰素导致的间质性肺炎发生率仅仅低于0.1%,抗癌药、免疫抑制药和抗风湿药则更高。

    　　小柴胡汤引起的间质性肺炎的概率，从目前文献来看，不仅仅低于干扰素，免疫抑制药和抗风湿药，甚至低于间质性肺炎的自然发生率

    　　所以，在药物监管非常严厉的日本，《伤寒杂病论》中的所有经方成药和部分后世方（例如《万病回春》中的部分方子）组药及其加减（约300种）在日本均可备案生产，至今没有一个经方组方因为被发现有“严重不良反应”、“药物毒性”而退市（只替换了部分组方中的药物，例如用川木通代替关木通，粉防己代替木防己）［2］。

    　　日本全国80多所医科大学和综合类大学医学部的必修课程中均有汉方教育，日本津村药业是世界最大汉方药制药企业，在中国有70个以上的药材基地，是同仁堂的数倍。

    　　世界卫生组织《2016年世界卫生统计》报告显示日本的人均预期寿命为83.4岁，韩国为80.6岁，高于美国的78.5岁。
     


    　　日本教材中的汉方教程

    　　一篇值得关注的研究

    　　最近，慕尼黑工业大学Dieter Melchart 教授与北京中医药大学德国魁茨汀医院院长戴京璋教授等联合在2017年10月，第18卷第9期《World Journal of Hepatology》上，发表了一项前瞻性的，以德国医院为基础的大规模研究，21470例在接受中草药治疗之前无肝病的患者，治疗期间接受中草药治疗，治疗中位天数为19.5天，避免长期用药。统计肝损伤数据，结果是：

    　　德国魁茨汀中医院（注明：图片来自于tianjunw的博客）
     


    　　21470例中草药治疗的患者中，有26例（0.12％）发现ALT值≥5×ULN的肝损伤，治疗停止后即刻恢复正常，也证实了它们之间的因果关系，所有病例中没有出现肝衰竭［3］。

    　　对乙酰氨基酚
     


    　　对乙酰氨基酚需慎用

    　　实际上，对乙酰氨基酚（APAP）才是临床上药物性肝病及急性肝衰竭最常见的病因

    　　对乙酰氨基酚（APAP），是乙酰苯胺类解热镇痛药，又名扑热息痛，是临床上使用最广泛的解热镇痛药物之一，被广泛运用于各种轻中度疼痛，又被广泛运用于儿童和成人的感冒后退热。又因为在很多国家，这个药物是OTC，患者可以自由采购，所以患者使用此药尤为频繁，也很容易过量。

    　　1966年，Thomson等报道了两例患者服用较大剂量APAP后，发生肝毒性，并于3天后死亡，其病理表现为大量中央静脉周围肝细胞坏死［4］。

    　　1997年，在英国及威尔士有567例患者因服用乙酰氨基酚（APAP）导致死亡［5］，为此1998年APAP在英国被立法限制销售［6］。

    　　2007年一项基于大样本人群的研究提示，APAP导致的急性肝衰竭（ALF）所有急性肝衰竭的41%［7］。有数据提示APAP导致的肝衰竭在3周时的死亡率为28%，APAP导致的急性肝衰竭（ALF）需要进行肝移植的案例占 35%［8］.

    　　对乙酰氨基酚（APAP）导致肝损害其主要机理是，给予APAP后，会出现肝窦内皮细胞（LSEC）的肿胀，引起肝小叶间和小叶中心区域的损伤。

    　　要判断肝窦内皮细胞（LSEC）的损伤的程度，查血清透明质酸(hyaluronic acid，HA)是必要的，在严重对乙酰氨基酚中毒病例中，如果血清透明质酸(hyaluronic acid，HA)持续增高，提示肝损伤的严重程度。一般来说，如果对乙酰氨基酚（APAP）导致肝脏受损，那么，血栓调节蛋白（Thrombomodulin，TM）和血浆血管性假性血友病因子也会显著升高。

    　　对乙酰氨基酚的有效剂量和中毒剂量比较接近，安全阈值较低，安全治疗窗比较狭窄，现在普遍认为成人每日量不得超过4克，儿童每日量不得超过90mg/kg。

    　　但是Watkins等进行的一项研究却发现，成人剂量控制在每天4克也可引起患者无症状性的转氨酶显著增高［9］。

    　　所以一旦发现患者因服用对乙酰氨基酚出现上表提示的症状，无论服用剂量多少，应该立即给予治疗，乙酰半胱氨酸（N-Acetyl-L-cysteine）是对乙酰氨基酚（APAP）中毒的解毒剂。

    　　导致患者出现肝损伤和药物性肝病的原因是非常复杂的，除了乙酰氨基酚（APAP）外，临床上常用的非甾体类抗炎药（NSAID），例如阿司匹林，双氯芬酸等都可能引起急性的肝损伤，它们也被认为是自身免疫性肝炎（AIH）的一个潜在的病因。

    　　形形色色，琳琅满目的抗生素也是药物性肝病的重要诱因之一
     


    　　这些药物也可能引起肝脏损伤

    　　曲伐沙星1997年被美国FDA批准上市，结果上市后的不良反应监测及病例报告发现其具有严重肝毒性（共有140例向FDA报道，其中14例急性肝衰竭，4例进行了肝移植，5例死亡），最后于2006年才在美国退市。

    　　阿莫西林——克拉维酸钾也会导致急性的肝细胞损伤，胆汁淤积和肝细胞混合型肝病偶有发生。四环素延伸物米诺环素也可能引起程度不一的肝损伤，轻为急性肝炎，重则为急性肝衰竭。

    　　抗生素呋喃妥因，克林霉素等都有可能引起胆汁淤积型肝损伤。

    　　至于抗真菌药物，抗结核药物，抗病毒药物，肿瘤化疗药物导致肝损伤的概率更大。

    　　心血管药物，胺碘酮可能导致严重肝炎和急性肝衰竭。

    　　此外，临床上可能导致肝损伤的因素还很多，例如慢性乙型肝炎，丙型肝炎，醺酒。

    　　一些具有肝损害的西药也不是不可替代的，治疗轻、中度疼痛，针灸（包括浮针，电针，针刺，艾灸等各种中医外治方法）就比对乙酰氨基酚安全得多。

    　　通过FDA临床三期试验并不意味着这个药物就安全了。实际上，长时间段的，甚至跨世纪的临床观察和记录才是保证药物安全的最可靠办法，只有严厉的长时间的临床药物不良反应和毒性观察，才能尽可能地挖掘出一个药物潜在的不良反应和毒性。

    　　事实上，我认为日本对汉方不良反应和毒性，接近半个世纪的观察和研究是靠谱的，日本和韩国实行的也是经典中药组方备案制，对于中药我们要秉承科学的态度，有确凿的严重的肝损伤，并且难以规避的，须坚决给予下架，但是，也不能无中生有，将其他因素导致的肝损伤扣到中药头上去，这并非科学的态度。

    　　参考文献：

    　　［1］責欣编译．日本有关小柴胡汤引起间质性肺炎的研究近况．国外医学中医中药分册， 1999，21(5) ：20～24．

    　　［2］杨 瑾 ，加茂智嗣，能濑爱加 ．汉方药在日本的发展现状．中草药， 2016，47(15) ：2771～2774．

    　　［3］Melchart D, Hager S, Albrecht S, Dai J, Weidenhammer W, Teschke R. Herbal Traditional Chinese Medicine and suspected liver injury: A prospective study. World J Hepatol 2017; 9(29): 1141-1157.

    　　［4］Thomson JS，Prescott LF.Liver damage and impaired glucose tolerance after paracetamol overdosage.Br Med J 1966;2:506-507.

    　　［5］Neil Kaplowitz，Laurie D.Dlelve. 药物性肝病[M]．上海：上海科学技术出版社，2017：291．

    　　［6］Lee WM, Acetaminophen toxicity:changing perceptions _disibledevent="http://api.szyjtcm.cn/upload/1516342546/i13.png" />


    　　现代医学认为，狐臭是因为细菌分解汗腺分泌物而产生味道。如何才能确认夹鸡蛋是否有效呢？

    　　要确定一种疗法的效果是否靠谱，必须用严谨的态度，加上科学的方法进行检验才行，容不得半点马虎。

    　　具体到上面那个方子，参考林德治疗坏血病的对照研究思路，就是找一群狐臭患者分成若干组，一组夹鸡蛋，一组什么也不夹，一组夹鸭蛋，一组夹鹅卵石，比较各组患者的狐臭治愈率，那才是真正的疗效检验。

    　　古人如果这么做了，才能排除狐臭患者是不是自愈了？是不是任何蛋类都能治狐臭？甚至是不是任何卵形物都能治狐臭？

    　　现代医学对任何药物和疗法的效果，正是通过这种态度与方法来证明的。这种方法的成本很高，成功率也很低，但其结果完全经得起质疑。

    　　事实上，基于中国医学古籍中的各种方子而制成的中药或中成药，均未经过严谨的对照研究证明其疗效。

    　　绝大多数中药或中成药，其说明书上的不良反应、禁忌症和注意事项都是四个字【尚不明确】。【尚不明确】不是【没有】，而是【不知道】的意思。

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